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                            HLA表型

                            一、什么 HLA

                             

                            主要組織相容性復合體( major histocompatibility complex,MHC) 是一組編碼主要組織相容性抗原的基因群的統稱。脊椎動物中,從魚到人類都存在結構與功能相似的主要組織相容性復合體(MHC)遺傳區域,如小鼠的MHCH-2,豬的MHCSLA。

                             

                            人的MHCHLA(human leukocyte antigen),位于第6號染色體斷臂6p21.31區,長3600kb。

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                            HLA復合物是由許多基因組成的,可以大致分為三類:I類,II類和III類。參與抗原呈遞和相關免疫應答的兩種主要類型的MHC分子是I類和II類分子。HLA-I類包含HLA-A、-B、-C;HLA-II類包含HLA-DR、-DQ、-DP。

                             

                            二、 HLA的命名

                             

                            2010年4月,HLA命名委員會開始使用冒號命名法(下圖)。如遇2010年前的命名方式,點擊鏈接轉換成冒號法:http://hla.alleles.org/nomenclature/naming.html。

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                            三、  HLA分子的組織分布、結構

                             

                            經典HLA I類分子(HLA-A, HLA-B, HLA-C)和Ⅱ類分子(HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP)以糖蛋白形式表達在細胞膜表面,HLA Ⅲ類分子則以可溶性形式存在于血漿中。

                             

                            經典的HLA I類基因HLA-A、-B、-C)在大部分的有核細胞表面表達。I類分子表達量最高的是淋巴細胞,一個細胞可含5e5分子,約占膜蛋白的1%。其中、DC及中性粒細胞高表達HLA I類分子。

                             

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                            經典的HLA II類基因(HLA-DR、-DQ、-DP)主要在抗原呈遞細胞上表達,如、DC、成熟B細胞。此外激活的T細胞及激活的單核細胞表面也表達經典的II類分子。

                             

                            I類分子重鏈(α鏈)由3個細胞外結構域(即α1、α2α3)、跨膜區和胞質區三部分組成。α3結構域與免疫球蛋白恒定區結構域同源,與CD8+ T細胞表面的CD8分子相結合。

                             

                            類分子的α鏈和β鏈各自均有2個胞外結構域(α1、α2β1、β2)、跨膜序列和胞內段。α2、β2結構域與I類分子的α3結構域相似,與CD4+ T細胞表面的CD4分子相結合。

                             

                            4.       HLA分子的主要功能

                             

                            經典HLA分子最基本的功能是與內源性抗原肽(I類分子)和外源性抗原肽(Ⅱ類分子)結合,以肽-MHC復合物的形式表達在抗原提呈細胞和靶細胞的表面,被CD4+或CD8+ T細胞識別后啟動適應性免疫應答。

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                            HLA-I類分子呈遞由細胞溶質蛋白質降解而產生的肽至細胞表面,在細胞表面這些肽段可被CD8+ T細胞識別。HLA-Ⅱ類分子呈遞由內吞/內噬蛋白降解而產生的肽至細胞表面,即主要呈現外源蛋白質降解的肽,在細胞表面這些肽段可被CD4+ T細胞識別。

                             

                            5.       HLA親子間的關系

                             

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                            如圖父本和母本決定了親本的HLA表型,Son(IV.1)和Daughter(IV.2)HLA不同。

                             

                            6.       HLA與腫瘤免疫治療有什么關系

                             

                            Chowell, D. et al.在2018年發表了“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockadeimmunotherapy”,研究發現腫瘤患者的HLA分型會影響其接受免疫檢查點(ICI)抑制治療的療效。

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                            圖:具有HLA-I雜合且無位點缺失的患者比具有HLA-I雜合且至少存在一個位點缺失的免疫療效好

                             

                            該研究還發現一些HLA-B44超型等位基因與接受ICIs治療的黑色素瘤患者的存活率提高有關。

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                            Rodig SJ. et al.在2018年的報告中也顯示,HLA表達缺失可能會影響ICI的反應(下圖)。研究結果顯示,高腫瘤特異性MHC-I類表達對抗CTLA-4治療的反應至關重要,但對抗PD-1或免疫聯合治療無效;而腫瘤特異性MHC-II類表達與抗PD-1療法反應較優效有關,但對抗-CTLA-4或免疫聯合治療無效。

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                            CheckMate 069中MHC-I和MHC-II數據總結

                             

                            患者特異性HLA基因型以及在腫瘤中的體系突變均影響ICI治療臨床結果,HLA的因素可在未來臨床試驗設計中考慮進去。

                            2020-05-14
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